Motivada pelo promissor raciocínio e pelos contundentes resultados na medicina veterinária e na saúde oral humana, a injecção de fatores de crescimento através de PRP (Platelet-Rich Plasma) tem ganho nos últimos anos grande atenção na Medicina Desportiva. Mas de que forma se verifica esta putativa transferência em resultados na prática clínica?

O que é o Plasma Rico em Plaquetas (PRP)?

O Plasma Rico em Plaquetas é uma solução constituída por plasma de origem autógena com uma concentração de plaquetas suprafisiológica [1] [2]. Ainda que esta nomenclatura indique que este preparado inclui apenas plasma sanguíneo e plaquetas, ao longo dos anos vêm sendo realizadas uma série alterações no racional inicial, seja através da alteração da proporção das plaquetas, seja através da adição de outros constituintes sanguíneos, como os glóbulos brancos [1].

Esta solução obtém-se através da recolha de sangue do indivíduo que vai ser intervencionado, sendo essa recolha de sangue centrifugada (1 a 2 vezes) e obtendo-se 3 camadas: 1) plasma; 2) camada leucocitária; 3) Células Vermelhas [2]. Depois, dependendo da metodologia que se pretende utilizar, a contagem dos diferentes constituintes será adaptada de acordo com os efeitos pretendidos [1].

Porque se usa PRP?

Desta forma, o racional por trás do uso deste procedimento prende-se com a histofisiologia de cada um dos componentes celulares, sendo eles as plaquetas, os glóbulos brancos e o plasma sanguíneo [1].

Plaquetas: as plaquetas são constituintes sanguíneos anucleados cuja grande função é participar na homeostasia vascular ao auxiliar nos processos de coagulação. Contudo, estas contêm também uma grande capacidade de sinalizar e, assim, mediar, processos inflamatórios, sendo também portadores de um elevado número de proteínas - incluindo fatores de crescimento, mensageiros do sistema imunitário e enzimas, entre outros [1], que irão promover a angiogénese e a formação de uma matriz fibrinosa que auxilia na reparação dos tecidos [2]. Estes índices proteicos, nomeadamente no que diz respeito aos fatores de crescimento, constituem o princípio fulcral na base da sua utilização em Medicina.

Plasma: provavelmente o constituído utilizado com mais homogeneidade em termos de procedimento, o plasma sanguíneo é rico numa série de iões e moléculas orgânicas e inorgânicas e contém muitas das proteínas também encontradas nas plaquetas. Para além disto, este contém os constituintes que vão ser responsáveis pela ativação das plaquetas em meio tecidular (como trombina ou tromboplastina [1] e cálcio [2]).

Glóbulos brancos: a inclusão de células do sistema imunitário é o fator de maior discórdia dentro do estado-da-arte. Não havendo muitos estudos que relatem o seu uso, os que o fazem justificam-no pelo número reduzido de algumas bactérias no meio inoculado pelo PRP. Contudo, a sua adição pode ser contraproducente, uma vez que os glóbulos brancos possuem substâncias como proteinases e espécies oxidativas que induzem o dano tecidular e muscular [1] [2].

Wu, Diaz e Borg-Stein [2] tecem ainda algumas considerações relativamente à inclusão de hemácias, uma vez que estas podem trazer efeitos indesejados devido à reação dos seus compostos de ferro em situações de stress oxidativo, levando à morte celular e ao dano tecidular, motivo pelo qual é desaconselhada a sua presença nas soluções de PRP.

Uso numa variedade de condições

Osteoartrite

Numa Revisão Sistemática de 2015, Laudy et al. [3] estudaram a eficácia da injeção de PRP em pacientes com osteoartrite do joelho.

Nesta os autores compararam a eficácia do PRP com uma solução salina (placebo) e com a injeção de ácido hialurónico.

Em relação à solução salina, houve efeitos claro na redução da dor e no efeitos global do procedimento em termos de funcionalidade e condição geral e satisfação dos pacientes [3].

Forrest Plot na comparação entre 1 injeção de PRP e concentração salina para: 1) Dor; 2) Avaliação Global; Satisfação do paciente; Número de Pacientes Satisfeitos. [3]

No que concerne à comparação com ácido hialurónico, o PRP demonstrou ser bastante mais efetivo quer em termos de redução de dor, quer em termos de funcionalidade.

Forrest Plot na comparação entre 2 injeções de PRP e uma 2 injeções de ácido hialurónico para Função e Número de Pacientes  com redução de 50% na dor na WOMAC [3] 

Em nenhuma das comparações a injeção de PRP demonstrou ter evidência em termos estatísticos de um aumento da possibilidade de vir a desenvolver reações adversas [3].

Forrest Plot da presença de reações adversas entre: 1) PRP vs solução salina; 2) PRP e Ácido Hialurónico [3]

Esta Revisão Sistemática aconselha o desenvolvimento de investigação na área, sendo que as conclusões são de que a injeção de PRP pode ser uma boa técnica a utilizar em casos de patologia degenerativoa como osteoartrite do joelho.

Ainda assim, é necessário ter alguma cautela na assumpção de que esta técnica é unânime. Para além da já citada revisão sistemática de Laudy et al. [3], também Campbell et al. [4] na sua revisão sistemática encontraram evidências de que a injeção intra-articular de PRP resultava em melhorias estatisticamente significativas quando comparada com a injeção de outras preparações (ácido hialurónico ou placebo). Contudo, Filardo et al. conduziram um estudo com um n amostral significativo (n=443) e não encontraram evidências estatisticamente significativas para que um profissional de saúde recomende a injeção intra-articular de PRP quando comparada com outro tipo de injeções como a viscosuplementação [5].

Em contexto desportivo, as lesões degenerativas como causa de semiologia não são (felizmente) assim tão comuns. No entanto, existe literatura crescente no que diz respeito à injeção de PRP em disfunções de sobreuso associadas ao tendão.

Tendinopatias

Baksh et al. [6] realizaram uma revisão sistemática a respeito da literatura disponível sobre PRP e da sua reprodução in vitro e in vivo em tendões de animais como coelhos, ratos e cavalos. Estes resultados promissores levantaram contudo algumas dúvidas aos autores, como o facto de não serem relatados os métodos de preparação do PRP (nomeadamente as diferentes concentrações dos seus constituintes) e de estes resultados, ainda que promissores, necessitarem de ser confirmados em contexto clínico.

De forma a confirmar estes resultados, Fitzpatrick, Bulsara e Zheng [7] realizaram uma meta-análise, na qual incluíram 18 estudos e da qual concluíram que o uso de PRP em condições de disfunção tendinosa tinha evidências estatisticamente significativas que recomendavam o seu uso.

Já DI Matteo et al. [8] e Liddle e Rodriguéz-Merchán [9] sugerem que as suas revisões sistemáticas a abordar a intervenção de PRP em disfunções dos tendões patelar e de Aquiles revelaram resultados promissores relativamente à utilização desta técnica nesta casuística, ainda que os últimos levantem algumas questões aquando da comparação desta com outras modalidades terapêuticas.

Forrest Plot da evolução da dor entre o grupo experimental (PRP) e os grupos de controlos dos vários estudos [7].

Curiosidade
O peer-reviewing na Comunidade Científica

Ainda que os resultados sejam promissores, mais uma vez e tal como no caso da osteoartrite, a sugestão do uso de PRP, sendo um procedimento invasivo, levanta algumas questões deontológicas principalmente quando é feita sem esgotar todas as hipóteses de tratamento conservador, dado que os resultados são favoráveis mas não absolutamente conclusivos.

Uso nas Lesões Musculares

No que diz respeito às lesões musculares, o paradigma é ligeiramente diferente. Tendo por base o racional do PRP, seria de esperar que este procedimento resultasse em boas taxas de redução do tempo de paragem e, possivelmente, também otimizasse o processo de recuperação e return-to-play, diminuindo a taxa de recidivas.

Num estudo para o The American Journal of Sports Medicine Hamid et al. estudaram de que forma a injeção de fatores de crescimento através de PRP poderia influenciar o tratamento de lesões agudas nos isquiotibiais. No grupo experimental que foi intervencionado com a infiltração de PRP intra-lesão (vs o grupo de controlo que esteve exposto apenas a exercício) houve uma diminuição considerável no tempo de paragem (GC aproximadamente 43 dias e GE aproximadamente 27 dias), o que reflete uma diminuição considerável nos níveis de dor e, assim, implicou uma alta para regresso à atividade precoce [12].

Só que aqui há uma questão, claramente associada ao contexto em que este tipo de procedimento será então utilizado. Em contexto desportivo, o tempo de paragem após lesão é uma falácia: principalmente porque não se tem em consideração que muitas vezes um tempo de paragem mais curto irá implicar ora um rendimento consideravelmente reduzido, ora um risco de recidiva aumentado.

A refletir esta ideia, Hamilton et al. [13] são mais cuidadosos e indicam que, tendo em consideração os bons resultados in vitro, é possível que este procedimento possa vir, no futuro, a oferecer boas hipóteses de complemento, mas que, de momento, a literatura ainda é muito limitada. É exatamente esta a ideia que o autor, juntamente com Best, procurou transmitir no ano seguinte, quando publicaram o artigo de nome Platelet-Enriched Plasma and Muscle Strain Injuries: Challenges Imposed by the Burden of Proof. Neste, referem que a leviandade com que o procedimento é feito com cada vez mais frequência não condiz com outcomes clínicos ou científicos que o suportem [14].

[14]

Já em 2015 para o British Journal of Sports Medicine, um grupo conduzido pelo mesmo Bruce Hamilton comparou 3 grupos sujeitos, respetivamente, a injeção de PRP, de PPP (Platelet-Poor Plasma) e um grupo de controlo não sujeito a injeção [15]

Dias para regresso à atividade após lesão muscular de indivíduos sujeito a PRP, PPP e sem injeção [15]

A dúvida mantém-se, especialmente quando analisamos as revisões sistemáticas. Hamid, Yusof e Ali [16] relatam não haver consenso segundo a literatura para confirmar que a injeção de PRP seja uma ferramenta eficaz para diminuir o tempo de recuperação muscular, ao passo que Sheth et al. [17] numa revisão sistemática de 2018 referem que parece existir evidência de que o procedimento pode acelerar ligeiramente o processo de regeneração muscular (ainda que evidencie o facto de que, no que toca aos ísquio-tibiais, isto não acontecer).

Forrest Plot dos estudos que comparam a utilização de PRP em comparação com os grupos de controlo (sem injeção) para a regeneração de leões musculares [17]

Comparação com outros procedimentos

Numa revisão sistemática que pretendeu comparar diversas modalidades terapêuticas, Pas et al. [18] pretenderam então tirar as teimas e compararam a realização da intervenção convencional (à base de exercício), intervenção à base de estratégias de exercício excêntrico e intervenção com a injeção de PRP. O que o grupo de investigação encontrou foi um predomínio claro para um benefício em recorrer-se aos exercício com alongamento muscular, e a ausência de benefícios em recorrer a uma estratégia invasiva como o PRP, fator que a torna altamente desaconselhável, especialmente quando se pode recorrer a estratégias para se obter o mesmo efeito.

Forrest Plot a comparar a realização de exercício com alongamento muscular com exercício convencionais: 1) em relação ao tempo de paragem *estatisticamente significativo a favor do primeiro*; 2) em relação ao risco de lesão *a favor do primeiro, estatisticamente não-significativo* [18]

Veredicto

No artigo Utilization of Platelet-Rich Plasma for Musculoskeletal Injuries- An Analysis of Current Treatment Trends in the United States de 2016, Zhang et al. [19] estudaram a utilização de PRP nos serviços de saúde norte-americanos e concluiram que, sendo que a tendinopatia do epicôndilo lateral seja a condição em que o procedimento mostra maior evidência, este é uma ferramenta utilizada numa série de disfunções, muitas vezes de forma injustificada e sem grande critério.

1) Frequência relativa e 2) Frequência Absoluta da utilização de PRP nos Estados Unidos da América [19]

No mesmo seguimento, podemos retirar conclusões semelhantes em contexto desportivo; à falta de evidência robusta que suporte a utilização desta técnica, pelo menos atualmente, esta revela-se utilizada maioritariamente pelo alto reconhecimento do grande público, sem ter efeitos demonstrados em termos de evidência clínica e científica [14].

Desta forma, e com tão bons resultados com a utilização de exercícios, a importância da fase aguda inflamatória na recuperação das lesões, (a ausência) de efeito no tempo de paragem e ainda menos na qualidade do RtP, a utilização de PRP deveria ser uma modalidade terapêutica a recorrer apenas em último caso, e, mesmo assim, com reservas elevadas acerca da sua eficácia.

Bibliografia

[1] S. P. Arnoczky and S. A. Rodeo, "What Is Platelet-Rich Plasma?," Operativa Techniques in Sports Medicine, pp. 142- 148, 2011.

[2] P. I.-K. Wu, R. Diaz and J. Borg-Stein, "Platelet-Rich Plasma," Phys Med Rehabil Clin N Am, pp. 825-853, 2016.

[3] A. B. M. Laudy, E. W. P. Bakker, M. Rekers and M. H. Moen, "Efficacy of platelet-rich plasma injections in osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis," Br J Sports Med, pp. 657-672, 2015.

[4] K. A. Campbell, B. M. Saltzman, R. Mascarenhas, M. M. Khair, N. N. Verma, B. R. Bach and B. J. Cole, "Does Intra-articular Platelet-Rich Plasma Injection Provide Clinically Superior Outcomes Compared With Other Therapies in the Treatment of Knee Osteoarthritis? A Systematic Review of Overlapping Meta-analyses," The Journal of Arthroscopic and Related Surgery, pp. 1-9, 2015.

[5] G. Filardo, B. D. Matteo, A. D. Martino, M. L. Merli, A. Cenacchi, P. Fornasari, M. Marcacci and E. Kon, "Platelet-Rich Plasma Intra-articular Knee Injections Show No Superiority Versus Viscosupplementation - A Randomized Controlled Trial," The American Journal of Sports Medicine, pp. 1-8, 2015.

[6] N. Baksh, C. P. Hannon, C. D. Murawski, M. Niall A. Smyth and J. G. Kennedy, "Platelet-Rich Plasma in Tendon Models: A Systematic Review of Basic Science Literature," Arthroscopy: The Journal of Arthroscopic and Related Surgery, pp. 596-607, 2013.

[7] J. Fitzpatrick, M. Bulsara and M. H. Zheng, "The Effectiveness of Platelet-Rich Plasma in the Treatment of Tendinopathy - A Meta-analysis of Randomized Controlled Clinical Trials," The American Journal of Sports Medicine, pp. 226 - 233, 2016.

[8] B. Di Matteo, G. Filardo, E. Kon and M. Marcacci, "Platelet-rich plasma: evidence for the treatment of patellar and Achilles tendinopathy-a systematic review," Musculoskelet Surg, 2014.

[9] A. D. Liddle and C. Rodríguez-Merchán, "Platelet-Rich Plasma in the Treatment of Patellar Tendinopathy," The American Journal of Sports Medicine, pp. 2583 - 2590, 2014.

[10] R.-J. de Vos, J. Windt and A. Weir, "Strong evidence against platelet-rich plasma injections for chronic lateral epicondylar tendinopathy: a systematic review," Br J Sports Med, pp. 952-956, 2014.

[11] T. Gosens and A. K. Mishra, "Editorial in response to the systematic review by de Vos et al: 'Strong evidence against platelet-rich plasma injections for chronic lateral epicondylar tendinopathy: a systematic review," Br J Sports Med, pp. 945 - 946, 2014.

[12] M. S. A. Hamid, M. R. M. Ali, A. Yusof, J. George and L. P. C. Lee, "Platelet-Rich Plasma Injections for the Treatment of Hamstring Injuries," The American Journal of Sports Medicine, pp. 1-9, 2014.

[13] B. Hamilton, W. Knez, C. Eirale and H. Chalabi, "Platelet enriched plasma for acute muscle injury," Acta Orthop. Belg, pp. 443-448, 2010.

[14] B. H. Hamilton and T. M. Best, "Platelet-Enriched Plasma and Muscle Strain Injuries: Challenges Imposed by the Burden of Proof," Clin J Sport Med, pp. 31-36, 2011.

[15] B. Hamilton, J. L. Tol, E. Almusa, S. Boukarroum, C. Eirale, A. Farooq, R. Whiteley and H. Chalabi6, "Platelet-rich plasma does not enhance return to play in hamstring injuries: a randomised controlled trial," Br J Sports Med, pp. 943-950, 2015.

[16] M. S. A. Hamid, A. Yusof and M. R. M. Ali, "Platelet-Rich Plasma (PRP) for Acute Muscle Injury: A Systematic Review," PLOS ONE, pp. 1-7, 2014.

[17] U. Sheth, T. Dwyer, I. Smith, D. Wasserstein, J. Theodoropoulos, S. Takhar and J. Chahal, "Does Platelet-Rich Plasma Lead to Earlier Return to Sport When Compared With Conservative Treatment in Acute Muscle Injuries? A Systematic Review and Meta-analysis," The Journal of Arthroscopic and Related Surgery, pp. 281-288, 2018.

[18] H. I. Pas, G. Reurink, j. L. Tol, A. Weir, M. Winters and M. H. Moen, "Efficacy of rehabilitation (lengthening) exercises, platelet-rich plasma injections, and other conservative interventions in acute hamstring injuries: an updated systematic review and meta-analysis," Br J Sports Med, pp. 1197-1205, 2015.

[19] J. Y. Zhang, P. D. Fabricant, C. R. Ishmael, J. C. Wang, F. A. Petrigliano and K. J. Jones, "Utilization of Platelet-Rich Plasma for Musculoskeletal Injuries - An Analysis of Current Treatment Trends in the United States," The Orthopaedic Journal of Sports Medicine, pp. 1-7, 2016.